科大生命科学团队建立颅内视束损伤模型 揭示重塑中枢神经系统损伤后功能性环路的关键机制

由香港科技大学（科大）生命科学部和化学及生物工程学系刘凯教授领导的研究团队，成功开发了一种颅内橄榄顶盖前核（OPN）前视神经束损伤模型（pre-OPN OTI），并揭示了重塑受损中枢神经系统功能性环路的关键机制，为神经创伤以及神经退行性疾病的精准治疗提供了崭新方向。

成年哺乳动物的中枢神经系统（CNS）一旦损伤，其自我修复能力较低，主要原因在于损伤后神经轴突无法再生，亦无法与目标神经元重建功能性连接。目前的研究多聚焦在增强轴突再生能力，但仅有少数模型能在完全性损伤后实现功能性连接，而且重建功能性连接机制仍不明确。为此，刘凯教授的团队展开相关研究，成功开发了颅内橄榄顶盖前核前视神经束损伤模型，该研究结果于2025年3月在《Nature Communications》上发表，题为「Functional optic tract rewiring via subtype- and target-specific axonal regeneration and presynaptic activity enhancement」。

该模型通过显微手术在小鼠外侧膝状体（LGN）与OPN间施加机械压力，精确地使小鼠视网膜神经节细胞（RGCs）轴突受到损伤。相较于传统模型，该模型有几个显著优势──无需移除皮层组织，手术时间缩短；损伤位点距离靶核团OPN接近，便于研究靶向轴突再生；利用瞳孔光反射（PLR）作为功能恢复指标，实现定量评估；RGCs存活率高，可作长期观察。研究透过完全丧失PLR以证实损伤的完整性（因PLR由内在光敏视网膜神经节细胞ipRGCs经OPN环路介导），并通过瞳孔收缩定量监测功能恢复进程。

研究团队发现，通过敲除RGCs的Pten/Socs3基因并同时表达CNTF，可显著促进轴突再生至OPN并重建功能性突触（图二）。功能性环路重建的证据包括：超解析度显微镜显示突触前与突触后的突触标记物共定位、电镜观察到再生轴突与OPN神经元建立完整的突触结构、跨突触病毒示踪与电生理记录验证突触传递功能恢复，以及PLR的部分恢复显示重建功能性连接。值得一提的是，ipRGCs被确认为功能恢复的核心视网膜神经节细胞类型，其再生轴突能精准重连原始靶点。

为提升再生效率和功能恢复，团队提出「轴突再生 + 突触功能增强」双重干预策略：结合敲低脂代谢基因Lipin1、敲除Pten/Socs3及表达CNTF，使轴突再生速度加快，PLR恢复时间从6个月缩短至3个月 ; 透过表达黑视蛋白（melanopsin）增强RGCs光敏性，或增强突触前钙离子通道活性，可进一步提升突触信号传递效率，显著改善功能恢复效果。因此，pre-OPN OTI模型为CNS修复研究提供重要的工具，不仅阐明了特定神经元类型（ipRGCs）在功能环路重建中的关键作用，并验证了双重干预策略的应用潜力。这成果不仅深化了对CNS再生机制的理解，也为神经创伤以及神经退行性疾病的精准治疗提供了新方向。

研究由科大刘凯教授的研究团队领导，联同电子及计算机工程学系和化学及生物工程学系王怡雯教授的团队，以及多间大学的研究团队合作完成，包括香港中文大学姜里文教授、段丽婷教授，香港城市大学容永豪教授，中国科学技术大学马玉干博士。科大生命科学部张欣博士、研究助理教授杨超、博士生张承乐为文章共同第一作者，刘教授为通讯作者。相关工作得到香港研究资助局、香港创新科技署和国家自然科学基金等项目支持。